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Apr 26, 2023

ASGCT News : Siren Biotechnology salue la thérapie génique universelle pour l'oncologie

Nicole Paulk, PhD, émerge de la furtivité pour dévoiler sa start-up de la région de la baie qui

Nicole Paulk, PhD, émerge de la furtivité pour dévoiler sa start-up de la région de la baie qui intègre la thérapie génique AAV à l'immunothérapie par cytokines pour réinventer l'élimination des cellules tumorales et l'induction de l'immunité anti-tumorale

Tous ceux qui la connaissent supposent que Nicole Paulk, PhD, travaille depuis quelques années sur l'amélioration de la plateforme des virus adéno-associés (VAA). Ils ne se trompent pas, mais elle travaille également sur un projet secret qui est enfin dévoilé lors de la conférence annuelle de l'American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT), qui se tient cette semaine à Los Angeles.

Paulk est ravie de lancer sa société appelée Siren Biotechnology, qui combine la thérapie génique AAV et l'immunothérapie par cytokines en une seule modalité transformatrice.

"Non seulement l'entreprise sort de la clandestinité, mais nous n'avons jamais parlé de ce projet en externe !" Paulk a informé GEN Edge. "Nous n'avons jamais présenté cela à aucune conférence et n'avons jamais écrit de subvention ou d'article à ce sujet."

Avec la participation d'Innovation Endeavours, ARTIS Ventures, Civilization Ventures et Savantus Ventures, axés sur TechBio, Founders Fund et Lux Capital ont dirigé le financement initial de Siren. Situé à Mission Bay, en face de l'ancien laboratoire de Paulk à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), Siren cherche à se développer à partir de son effectif actuel de huit personnes.

"C'est un espace blanc. Il n'y a jamais eu d'AAV en oncologie ni même d'AAV qui puisse être utilisé pour traiter plus d'une chose", a déclaré Paulk, fondateur et PDG de Siren. "Nous ne sommes pas limités à un type de cancer, à un organe d'origine primaire ou à un tissu spécifique. Cela pourrait potentiellement être le Keytruda de la thérapie génique. Nous le fabriquons une fois, et nous l'utilisons simplement" dix façons de dimanche "sur chaque cancer potentiel. , à la fois en monothérapie et en association avec d'autres modalités."

Alors que Siren débutera en oncologie parce que le besoin est élevé et que les critères d'évaluation cliniques sont clairs, Paulk a déclaré que la technologie de l'entreprise ne se limite pas au cancer et peut être utilisée dans les maladies infectieuses, l'auto-immunité et la longévité.

À l'ASGCT cette semaine, Paulk présentera une conférence intitulée "La thérapie immuno-génique AAV fournit des cytokines vectorisées pour traiter efficacement les gliomes de haut grade" mercredi après-midi. Ce sera la première fois que Paulk montrera son travail fondamental pour les thérapies immunogéniques universelles AAV.

Paulk travaille avec les AAV depuis environ 17 ans. Son "amour" pour les microbes a commencé alors qu'elle était étudiante enthousiaste en microbiologie. Au cours de son année sabbatique avant d'entrer aux études supérieures à l'Oregon Health & Science University (OHSU), elle a répondu à une annonce locale de Craigslist pour devenir technicienne, nettoyer la vaisselle, passer à l'autoclave et effectuer des tâches de laboratoire simples. Le poste était dans le laboratoire de Markus Grompe, MD, un professeur de l'OHSU qui s'était fait un nom dans les cercles de thérapie génique en créant un modèle de souris transgénique d'un trouble métabolique appelé tyrosinémie de type I.

Paulk a commencé à aider les étudiants diplômés et les post-doctorants dans le laboratoire de Grompe et est devenu amoureux de l'utilisation des AAV comme outil pour étiqueter les cellules, "les rendant vertes et leur faisant faire des choses". Elle a été magnétisée par un projet de thérapies géniques du foie et s'est mise à travailler avec des virus lorsqu'elle a commencé ses études supérieures.

"C'était encore à l'époque où la thérapie génique était exceptionnellement impopulaire", a déclaré Paulk. "Il n'y avait pas d'obtention d'une subvention du NIH ou de réalisation d'un essai clinique. C'était encore comme à l'âge des ténèbres, mais j'étais juste fasciné par la possibilité de concevoir ces virus alors que les camions FedEx livraient des colis médicaux dans tout le corps. Cela me semblait juste cool. ."

Pour Paulk, l'impopularité de la thérapie génique à l'époque – qui se remettait encore de la mort de Jess Gelsinger en 1999 – était une bénédiction. "Il y avait tout ce travail de base qui devait être fait, et personne n'y travaillait. Absolument personne ne voulait être dans ce domaine parce que personne ne publierait votre histoire. Donc, il y avait tout ce travail de base qui devait être posé ."

Paulk est restée dans le laboratoire de Grompe pour ses études supérieures et, après avoir publié six articles en trois ans, s'est rendue à Stanford pour un post-doctorat. À cette époque, alors que la thérapie génique était encore impopulaire, le vent commençait à tourner avec l'émergence des données de Luxturna, qui incitaient les capital-risqueurs à flairer autour de conférences comme l'ASGCT.

"Des gens en costume ont commencé à se présenter à l'ASGCT. C'était comme si quelque chose était dans l'air - quelque chose changeait", a déclaré Paulk. "Dans les 2 à 3 ans qui ont suivi mon postdoctorat, c'est là que ça a frappé. Tout ce dont vous avez entendu parler, c'était de la thérapie génique. C'était partout, et c'était tout ce dont tout le monde parlait."

Au moment où Paulk avait terminé son postdoctorat et rejoint la faculté de l'UCSF, la thérapie génique avait pris feu. Et tandis que les gens commençaient à se tourner vers la thérapie génique à partir de la génomique et d'autres domaines voisins, Paulk était déjà prêt à s'enflammer.

Après avoir lancé son propre laboratoire en 2017, Paulk a commencé à relever certains des plus grands défis de la thérapie génique auxquels il fallait répondre dans le milieu universitaire (en raison du risque). En plus de vouloir rester à l'écart des mêmes quelques indications génétiques qui ont suscité beaucoup d'intérêt en ces premiers jours de la thérapie génique, Paulk revenait sans cesse sur le fait que chaque thérapie génique est personnalisée.

"Chaque programme est sur mesure pour une indication", a déclaré Paulk à GEN Edge. "Vous ne pouvez pas traiter un petit garçon atteint d'hémophilie B avec l'AAV que vous avez fabriqué pour une petite fille atteinte d'amyotrophie spinale. Parce que chaque programme est construit à partir de zéro, souvent à plusieurs années d'intervalle, il n'y a pas les économies d'échelle que vous obtenez avec une petite molécule. Nous avons donc entrepris de créer ce que nous appelions une « thérapie génique universelle ». »

Un AAV universel qui pourrait être utilisé pour traiter plusieurs indications, qu'elles soient rares ou courantes, a le potentiel de réduire le temps de développement clinique et le capital nécessaires pour faire avancer n'importe quel programme.

Derrière ce concept, Paulk a commencé à réfléchir à des charges utiles qui ne se limitaient pas à des troubles monogéniques uniques et qui modulent la signalisation, les interactions et les états cellulaires. Elle a finalement atterri sur les cytokines.

"Nous voulions nous diversifier dans des charges utiles beaucoup plus modulaires et plus larges dans leurs effets", a déclaré Paulk. "Pour créer une thérapie génique pouvant être utilisée pour traiter des milliers d'indications, nous avions besoin de charges utiles qui ne se limitaient pas à une seule classe de maladies. Nous avons vraiment commencé à nous intéresser aux charges utiles de cytokines en raison du grand nombre de types de cellules auxquelles elles parlent. , le nombre de tissus pour lesquels il existe des récepteurs, et le fait que votre corps l'utilise déjà naturellement pour se communiquer des choses."

Et c'est alors que le coup de foudre a frappé : la délivrance d'AAV pourrait-elle être utilisée en oncologie ?

Sur le papier, les AAV ne semblent pas avoir beaucoup d'utilité en oncologie car ils ne sont pas oncolytiques, ils ne se répliquent pas ou ne lysent pas les cellules hôtes et ils ne voyagent pas entre les cellules. De la même manière que les Montaigu et les Capulet, les oncologues et les thérapeutes géniques AAV ne parlent pas beaucoup parce que les domaines ne se chevauchent pas, selon Paulk. Mais le gros problème des immunothérapies à base de cytokines pour l'oncologie est que leur demi-vie dure de l'ordre de quelques minutes ou heures, même lorsqu'elles sont enveloppées de nanoparticules ou ornées d'une substance biochimique.

Comme le pain et le beurre de la thérapie génique AAV est l'expression de l'ADNc, Paulk a vu une énorme opportunité de prolonger la demi-vie des cytokines en tirant parti des aspects de durabilité, de camouflage et de ciblage de la thérapie génique.

Les innovations de Siren ne sont pas nécessairement basées sur les composants biologiques fondamentaux du virus. La capside et la configuration normale du génome n'ont pas été modifiées. Ce que Paulk a fait à Siren, c'est d'essayer de perfectionner les charges utiles de cytokines au lieu de délivrer de l'ADNc qui code pour un gène manquant ou muté dans une maladie monogénique.

Alors, Paulk a sauté dans le grand bain. Près de six ans plus tard, elle a refait surface avec Siren Biotechnologies avec la vision d'une thérapie immunogénique universelle AAV pour devenir la norme de soins pour tout cancer à tumeur solide.

À l'ASGCT, Paulk présentera des expériences menées par les scientifiques fondateurs de Siren pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une thérapie immunogénique qui utilise des vecteurs AAV9 exprimant une douzaine de charges utiles de cytokines d'interféron immunomodulateur (IFN) comprenant IFNɑ1, IFNβ, IFNƔ et leurs combinaisons. Soutenu par les premiers résultats, Paulk a déclaré que le voyage de Siren commencera par un accent initial sur les cancers du cerveau et des yeux, qui ont été insaisissables pour le traitement avec des médicaments systémiques.

"Siren et quelques autres sociétés sont en tête du peloton sur les technologies de thérapie génique de deuxième génération qui n'utilisent pas toutes les méthodologies [originales] et qui s'attaquent aux six mêmes indications que tout le monde recherche", a déclaré Paulk. "Alors que nous nous développons dans un espace d'indication plus grand, cela va être vraiment excitant."

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