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May 24, 2023

La variation des signaux chimiques de la souris est contrôlée génétiquement et modulée par l'environnement

Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8573 (2023) Citer cet article

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Chez la plupart des mammifères et en particulier chez les souris, la communication chimique repose sur la détection d'indices éthologiquement pertinents liés à la condition physique d'autres individus. Chez la souris, l'urine est la principale source de ces signaux, nous avons donc utilisé la protéomique et la métabolomique pour identifier les composants clés de la signalisation chimique. Nous montrons qu'il existe une correspondance entre les volatils urinaires et les protéines dans la représentation du fond génétique, du sexe et de l'environnement chez deux sous-espèces de souris domestiques Mus musculus musculus et M. m. domestique. Nous avons constaté que l'environnement a une forte influence sur la variation protéomique et métabolomique et que les mélanges volatils représentent mieux les mâles tandis que les femelles ont étonnamment plus de protéines biaisées par le sexe. À l'aide de techniques d'apprentissage automatique et d'omiques combinées, nous avons identifié des mélanges de métabolites et de protéines associés à des caractéristiques biologiques.

Tous les organismes vivants sont constamment confrontés à des signaux chimiques provenant de leur environnement et d'autres individus. Chez la souris, ces signaux agissent souvent sur des représentations innées1 ou apprises2 dans le cerveau et produisent des réponses comportementales qui favorisent la survie et la forme physique. Par exemple, une souris mâle produira probablement des signaux pour annoncer sa forme physique qui conduiraient à un comportement d'évitement chez les autres mâles et à une attirance sexuelle chez les femelles3,4,5. Certains de ces signaux sont spécifiques à une espèce ou sous-spécifiques et utilisés pour la reconnaissance par les pairs6,7. De plus, tout individu, quel que soit son sexe, suivra un signal qui représente un aliment préféré ou évitera un signal indiquant des prédateurs8. La plupart des études de comportement se concentrent sur l'effet d'un seul ou de quelques composés et protéines en tant que molécules de signalisation. Cependant, les animaux et leur environnement environnant sont plus complexes et au lieu d'un seul ou de plusieurs composés étudiés, la plupart des organismes, y compris les bactéries9 et les plantes10, produisent des réseaux n-dimensionnels de composés. C'est souvent la composition de ces bouquets qui induit des comportements et des réponses physiologiques chez les récepteurs11. Pour rendre ce puzzle encore plus complexe, la réponse à un même signal peut varier en fonction de facteurs environnementaux. Ainsi, nous nous sommes demandé si des traits biologiques tels que le sexe et le patrimoine génétique d'un individu se manifestent par des protéomes ou des métabolomes et dans quelle mesure ces deux ensembles sont liés voire corrélés. Ceci est important car les signaux sexuels sont connus pour amorcer les circuits sexuellement dimorphes et les représentations sensorielles sexuellement dimorphes frappantes dans le bulbe olfactif accessoire12 et l'amygdale médiale13, mais une vue complète sur les signaux chimiques qui peuvent déclencher ces représentations fait défaut. De manière générale, nous nous sommes intéressés à la manière dont la sexualité s'affiche dans un organisme pour lequel les signaux olfactifs liés à la condition physique sont plus importants que les signaux visuels.

L'urine de souris contient de grandes quantités et une variété de molécules qui servent de signaux olfactifs. Ils sont détectables par les récepteurs chimiosensoriels des principaux épithéliums olfactifs et/ou organes voméronasaux (VNO)14,15,16,17,18,19,20,21,22. Ces signaux produisent diverses réponses physiologiques chez le récepteur13,23,24,25,26,27,28,29,30,31 également lorsqu'ils sont stimulés par des protéines urinaires majeures non volatiles sélectionnées (MUP)32,33, des peptides courts34,35, et/ou des composés organiques volatils (COV)36,37,38. Chez la souris, les COV étaient considérés comme des signaux puissants détectables par les tissus olfactifs18,39 tandis que les MUP étaient principalement considérés comme des transporteurs de ces signaux dans leurs barils bêta à huit brins37,40,41,42,43,44,45,46,47 et façonnent ainsi les signatures olfactives individuelles48. Cependant, divers auteurs ont démontré que des MUP particuliers représentent un signal en soi détectable par VNO32, 49, 50, 51 et que certaines de ces molécules, y compris le MUP20 à polarisation masculine (connue sous le nom de darcin), suscitent des comportements innés complexes, notamment l'agressivité33, la reconnaissance du partenaire52 et l'apprentissage32. . Cependant, comme presque toutes les études précédentes se concentraient uniquement sur les MUP, il n'existe pas encore d'étude montrant l'ensemble du spectre des protéines et des volatils de l'urine qui peuvent également être impliqués dans la communication chimique, en particulier chez les rongeurs sauvages vivants.

En raison de leur importance pour la signalisation sexuelle masculine, les MUP sont très abondants et biaisés par les hommes dans l'urine de souris53,54,55 où ils protègent et transportent de petits composés volatils dans leur barillet bêta à huit brins40,56 et retardent également leur libération57. Fait intéressant, les modèles de MUP et le niveau de dimorphisme sexuel sont spécifiques aux sous-espèces7,58,59, ce qui rend les MUP également importantes en tant que molécules candidates dans la reconnaissance des sous-espèces60,61,62. Bien que les femelles aient moins de MUP que les mâles, ces protéines sont également impliquées dans la signalisation du statut sexuel féminin car leur concentration dans l'urine29 et les sécrétions vaginales63 change tout au long du cycle oestral atteignant les maxima pendant l'oestrus. De même, le statut social affecte la production des MUP. Cela a été démontré chez M. m. musculus dans des conditions de laboratoire28 et dans des enclos semi-naturels, où les mâles ont doublé l'excrétion de MUP après avoir acquis un territoire et sont devenus socialement dominants64. La quantité de MUP constitue jusqu'à 85 % (voire plus) de toutes les protéines dans l'urine65, et ces protéines peuvent donc avoir détourné l'attention de plusieurs centaines d'autres protéines importantes impliquées dans diverses fonctions homéostatiques, métaboliques et de signalisation.

Pour explorer s'il existe des différences sous-spécifiques et spécifiques au sexe chez la souris domestique, nous avons collecté des échantillons d'urine de plusieurs souches d'origine sauvage représentant deux sous-espèces, M. m. musculus (MUS, 7 souches) et M. m. domesticus (DOM, 9 souches). Il est important de noter que les deux groupes de souches ont été conservés dans le même établissement de sélection. Notre objectif était de détecter les principaux composants de la signalisation chimique sur les deux niveaux de résolution - métabolomique et protéomique. Ainsi, nous avons généré des métabolomes volatils avec une chromatographie en phase gazeuse complète bidimensionnelle et une spectrométrie de masse et des aliquotes des mêmes échantillons ont été utilisées en parallèle pour l'analyse des protéomes avec nLC-MS/MS. Les différences sous-spécifiques et spécifiques au sexe ont servi de proxy pour les changements évolutifs dus à la sélection naturelle ou sexuelle. Cependant, les profils résultants peuvent également être influencés par l'environnement naturel, nous avons donc étudié des échantillons supplémentaires de M. m. souris musculus (wMUS). Pris ensemble, nous avons analysé les protéomes et métabolomes complets des trois groupes de souris de chaque sexe pour fournir de nouvelles informations sur la signalisation chimique de la souris.

L'ensemble de données protéomiques contient un total de 958 identifications de protéines générées à partir de 10 μl d'urine de chaque échantillon et la matrice d'expression résultante a été normalisée LFQ (quantification sans étiquette66). La même quantité d'urine (10 μl) a été utilisée pour extraire les volatils et le tableau de données résultant contenait un total de 2701 identifications basées sur des masses uniques et des temps de rétention. Tout d'abord, nous avons réduit nos ensembles de données pour les singletons et les doubletons de sorte que seules les molécules produites par au moins trois individus du même groupe (par exemple, les hommes DOM) soient transmises à d'autres analyses. Le jeu de données protéomique final contient donc 416 identifications de protéines. Nous avons fait le même filtrage pour les volatils, cependant, les métabolomes volatils sont sensibles aux faux positifs car les mêmes molécules peuvent se trouver naturellement chez les animaux mais aussi dans l'air. Pour réduire l'effet des faux positifs, nous avons supprimé toutes les molécules (c'est-à-dire les rangées) qui n'étaient présentes que dans les blancs (c'est-à-dire les échantillons d'air provenant des laboratoires où les échantillons ont été traités). Dans l'ensemble restant, nous avons détecté une distribution bimodale, résultant du mélange de deux distributions normales. Pour ces distributions qui se chevauchent (voir Méthodes), nous avons calculé la valeur p postérieure à partir de modèles mixtes normaux et si la valeur p de l'appartenance aux blancs et aux échantillons était p < 0,05 (c'est-à-dire FD correspondant < 7,1), les lignes données ont été supprimées. Ce processus correspond à la vraisemblance d'identité IL < 0,9 (voir méthodes). IL est un outil utile pour visualiser si des volatiles donnés sont susceptibles d'être caractéristiques des groupes étudiés. Cet ensemble de données contenait finalement un total de 875 molécules et l'ensemble a été normalisé quantile. Plus de 54% des composants du métabolome dans cette étude sont des aldéhydes et des alcools aliphatiques structurellement apparentés. La longueur du squelette carboné de ces molécules est généralement C6-C8. La molécule la plus abondante est le 2-hexenal (33,8%). Le 2-hexénal fait partie de ce qu'on appelle "l'odeur verte" (GO), qui est un mélange de huit aldéhydes aliphatiques en C6 et d'alcools en C6 responsables de l'odeur des jeunes feuilles ou de l'herbe fraîchement coupée1. Plusieurs études montrent une sensibilité olfactive élevée chez certains mammifères à GO2, y compris les humains3 et indiquent des effets antidépresseurs4 et anxiolytiques2 sur les souris.

Pour explorer les sources potentielles de variation de nos données, nous avons utilisé l'analyse discriminante partielle des moindres carrés (sPLS-DA) pour le fait qu'elle a des performances prédictives satisfaisantes dans de grands ensembles de données. Dans les trois comparaisons de la Fig. 1A à C, le sexe était le facteur le plus important influençant la séparation du métabolome et du protéome au sein des trois groupes de souris. Nous montrons sur la figure 1A que les métabolomes de MUS et DOM de chaque sexe sont séparés les uns des autres. Étant donné que les souris MUS et DOM ont été maintenues pendant des générations dans les mêmes conditions, cette distinction claire entre les métabolomes mâles et femelles est très probablement due à une divergence génétique entre ces deux sous-espèces. Cependant, les wMUS de chaque sexe sont également séparés des groupes MUS et DOM élevés en laboratoire. Cela montre que le métabolome urinaire de la souris est différencié selon les sous-espèces, le sexe et l'environnement. Ainsi, nous prédisons que chaque composant de l'environnement externe tel que la nourriture, le microbiote67, les plantes et les molécules aéroportées naturelles peut avoir une influence directe sur les profils métabolomiques et le traitement des métabolites chez un individu. Les données protéomiques de la figure 1B montrent que le sexe est à nouveau le principal facteur de séparation (31 % de la variation expliquée, variable x 1). En raison des différences génomiques, la séparation des mâles MUS des mâles DOM est claire et cela est également vrai pour les femelles. Cependant, de la même manière que dans les métabolomes, les hommes wMUS (wMUS.male vs Other(s), Comp 2 (axe y) : Aire sous la courbe - AUC = 0,9761, p = 2,798e-06) et les femmes wMUS (wMUS.female vs Les autres AUC = 0,9543, p = 7,779e-06) sont à nouveau séparés (c'est-à-dire une discrimination presque parfaite) de tous les autres groupes, bien que dans ce scénario, wMUS et MUS soient plus proches l'un de l'autre que de DOM. Ceci est une preuve raisonnable que les trois facteurs (sexe, groupe et environnement) ont un effet sur la différenciation, bien que l'environnement ait une influence plus faible que dans les métabolomes. Ensuite, nous n'avons extrait que les lipocalines avec des barils bêta à huit brins et les calycines avec des barils bêta à dix brins de l'ensemble des données pour leurs fonctions de transport connues dans la communication chimique, examinées dans68. Ici (Fig. 1C), les mâles MUS et wMUS se chevauchent, tout comme les femelles MUS et wMUS. Cependant, les femmes DOM sont moins séparées des hommes DOM et atteignent les scores AUC les plus faibles (DOM.femelle vs Autre(s), Comp 1 (axe des abscisses) – AUC = 0,5630, p = 5,350e-01), mais elles sont bien séparé de wMUS et MUS. Cette preuve corrobore également notre découverte précédemment rapportée selon laquelle le niveau de dimorphisme sexuel dans l'expression des MUP est plus élevé dans MUS que dans DOM7. La principale conclusion ici est que la variation de la lipocaline et de la calycine est déterminée par des différences génétiques (DOM vs MUS) et non par l'environnement (MUS vs wMUS) tandis que les protéomes et métabolomes entiers sont modulés par l'environnement.

Les protéomes et les métabolomes sont sous contrôle génomique et environnemental. L'analyse discriminante sPLS-DA a révélé une forte influence de l'environnement sur les métabolomes (A) et les protéomes (B) en ce que les souris wMUS d'origine sauvage sont clairement séparées des groupes MUS et DOM élevés en laboratoire. Cependant, les lipocalines (C) sont sous contrôle génomique, ce qui est démontré par la séparation des mâles et des femelles DOM des MUS et wMUS qui se chevauchent au sein de chaque sexe. La prédiction d'arrière-plan (polygones) est basée sur la méthode de distance maximale. Pour détecter quelles sont les protéines et les composés volatils qui représentent le mieux chaque sexe (D), nous montrons avec une forêt aléatoire pour la classification les trente premières molécules déterminant le sexe qui sont classées par importance en fonction des scores permutés Out of bag (OOB) (D– JE). Les deux principaux exemples de volatils importants et dans chaque souche se trouvent dans (J – O). Les structures chimiques sont téléchargeables gratuitement sur https://www.chemspider.com. Code couleur : les couleurs les plus foncées sont les mâles, les couleurs les plus claires sont les femelles partout.

Pour détecter lesquelles de ces protéines et substances volatiles prédisent le mieux les différences dues au sexe, nous avons utilisé une forêt aléatoire pour la classification (Fig. 1D-I). Dans la Fig. 1J-O, nous montrons des exemples des composés les plus importants qui séparent le mieux le sexe qui ont été détectés avec une forêt aléatoire. En ce qui concerne les protéines, MUP20 (connu sous le nom de darcine) représente bien le sexe dans MUS (9e position) et DOM (2e), mais pas dans wMUS. Par exemple, la 2e position occupe la protéine C3 (Power Law Global Error Model - PLGEM, FDF-M = 20,6, PwMUS = 0,02) qui joue un rôle central dans l'immunité innée et ENO1 en 4e position (FDF-M = 5,9, PwMUS = 0,003) stimule la production d'immunoglobuline (extrait des fonctions UNIPROT, https://www.uniprot.org/). Cet écart est probablement dû au fait que les wMUS sont des descendants directs de souris capturées dans la nature, tandis que les MUS et les DOM ont été élevés et conservés pendant des générations dans le même établissement. L'environnement sauvage est immunologiquement plus difficile que les conditions standard de l'installation de souris et donc les mères sauvages ont vraisemblablement transféré à leur progéniture leur microbiote et une «mémoire immunitaire» qui est influencée par le microbiote hôte67,69. Ceci est également corroboré par les termes GO hautement enrichis et significatifs (FDR < 0,01) dans wMUS (contrairement à MUS et DOM), qui est dominé par le processus du système immunitaire (protéines : CD48, C3, CD59A, CD44, SDC4, LCN2, DPP4 , EZR). De plus, les différences dans la composition des communautés microbiennes entre le DOM et le MUS élevés en laboratoire et les souris sauvages ont déjà été étudiées dans le même établissement en utilisant des souris et une conception similaires70. Ils ont découvert que les DOM et MUS de laboratoire ont un microbiote similaire et que les deux sont différents de wMUS et wDOM. Leur découverte suggère que des communautés microbiennes divergentes peuvent contribuer à la variation protéomique et métabolomique.

Chez les souris, la sélection du partenaire ne repose pas uniquement sur les femelles, mais les deux sexes sont dans une certaine mesure «choosy»71,72, nous avons donc posé une question importante : combien de protéines et de composés volatils sont sexuellement dimorphes et les deux sous-espèces utilisent-elles le même système de réaction chimique ? signalisation? Pour tester l'hypothèse selon laquelle les mâles et les femelles ont des profils chimiques urinaires différents et que les deux sous-espèces pourraient avoir développé des systèmes de signalisation différents, nous avons utilisé des modèles PLGEM d'expression différentielle pour extraire les niveaux de dimorphismes sexuels, et en combinaison avec l'apprentissage en profondeur, nous avons cherché à identifier les molécules (représentatives) les plus importantes dans les nuages ​​de données significatives biaisées par le sexe pour chacun des trois groupes de souris. Sur les Fig. 2A-F, nous montrons des tracés MA où les volatils (A – C) et les protéines (D – F) sont tracés sous forme de différences de pli (FD) par rapport aux intensités moyennes du signal et à l'échelle log2, Fig. 2A-F. Les protéines et composés volatils importants qui ont été identifiés avec la forêt aléatoire et ceux qui sont classés parmi les ~ 25 molécules les plus importantes (importance> 0,1) sont étiquetés avec des noms de gènes ou de composés. Le message rassurant ici est que la plupart des principales molécules identifiées avec l'apprentissage en profondeur ont été corroborées à l'aide de l'analyse de l'expression différentielle (par exemple MUP20 dans DOM et MUS, MUP21 dans wMUS).

Les molécules sexuellement dimorphes maintiennent un espace olfactif spécifique au sexe et à la souche. Les substances volatiles (A–C) et les protéines (D–F, p < 0,05, abs(FD > 2)) différentiellement abondantes sont mises à l'échelle du vert au bleu, mais seules les dix principales protéines et substances volatiles identifiées avec la « forêt aléatoire » comme importantes sont étiquetées avec noms de gènes ou numéros de composés. Au-dessus de y = 0 se trouvent les molécules à polarisation féminine tandis que les molécules à polarisation masculine sont en dessous de la ligne rouge (y = 0). La comparaison suivante impliquait des volatils et des protéines significativement biaisés par le sexe avec p <0, 05 et abs (FD)> 2. Dans les trois comparaisons (G – I), les hommes ont plus de volatils biaisés par le sexe tandis que les femmes ont plus de protéines biaisées par le sexe. Bien que ce schéma soit significatif dans les trois groupes, chaque groupe révèle la sexualité par différents volatils et protéines (graphiques d'intersection en J – K). Abréviations : abs() signifie une valeur absolue de ; FD signifie différence de pli.

Le résultat le plus intéressant que nous rapportons ici est que les mâles produisent une plus grande variété de volatils tandis que les femelles produisent une plus grande variété de protéines, tandis que le volume total de protéines est considérablement enrichi chez les mâles. Cette divergence, qui est constante dans les trois groupes de souris étudiés, n'est probablement pas apparue par hasard (test exact de Fisher sur les comptages : PDOM = 2,248e-11, PMUS < 2,2e-16, PwMUS < 2,2e-16), Fig. 2G–I. Dans la Fig. 2J – K, nous démontrons à l'aide des diagrammes d'intersection que l'identité sexuelle se manifeste par différentes molécules dans chaque groupe de souris, ou que celles qui sont partagées par tous les mâles (34 volatiles, 3 protéines) ou par toutes les femelles (13 volatiles, 18 protéines) sont moins fréquentes. Cela signifie que les espaces olfactifs mâles et femelles sont dominés par des molécules qui ont des expressions biaisées par la souche, tandis que celles qui sont produites de manière stéréotypée chez les mâles ou les femelles, quelle que soit l'origine de la souris, sont moins courantes. Le premier exemple d'une telle molécule partagée est MUP20 qui est significativement biaisé par les hommes dans les trois groupes de souris étudiés. De plus, MUP20 n'est pas exprimé uniquement par les mâles mais est biaisé par les mâles dans les trois groupes de souris étudiés. Cela signifie que les activités phéromonales précédemment signalées de la darcine sont motivées par les différences d'expression plutôt que par des expressions spécifiques au sexe (uniques).

Afin de démêler comment les protéomes et les métabolomes interagissent, nous avons utilisé l'analyse discriminante sur blocs (ie bloc de protéomes et bloc de volatils). Premièrement, nous avons demandé si les hommes et les femmes des trois groupes avaient des caractéristiques communes et observables qui définissent la masculinité et la féminité. Sur la figure 3A, nous voyons clairement les blocs de protéines typiques des femelles tandis que les blocs dominés par les volatils représentent mieux les mâles. Nous avons utilisé l'aire sous la courbe (AUC) pour apporter la preuve que la discrimination est parfaite dans les deux dimensions (AUC1 vs AUC2) dans les protéines et encore meilleure dans les volatils (protéines : AUC1 = 0,9413, p = 1,429e-08, AUC2 = 0,9452, p = 1,071e-08 ; volatils : AUC1 = 0,9796, p = 7,208e-10, AUC2 = 0,9821, p = 5,857e-10). Un aperçu global de la structure de corrélation au niveau des composants de la figure 3B a révélé une forte corrélation entre les données protéomiques et métabolomiques (r = 0, 92), ce qui offre une interprétation selon laquelle les deux types de molécules représentent la sexualité en combinaison. La figure 3C montre que la distribution des coefficients de corrélation (r > 0,65) n'est pas aléatoire et que - sur la base des histogrammes circulaires - les protéines les plus abondantes sont corrélées positivement avec les volatils les plus abondants. Ainsi, nous avons extrait un réseau sur la Fig. 3D qui représente les meilleures corrélations (r > 0,62) entre les protéines et les volatils.

L'intégration des protéomes et des métabolomes avec l'analyse de corrélation a révélé de nouvelles interactions potentielles. La carte d'images en cluster (A) montre que les protéines et les métabolites corrélés expliquent le mieux les différences de sexe entre tous les individus, quelle que soit la souche. Les mâles ont plus de substances volatiles corrélées tandis que les femelles ont plus de protéines corrélées. Il existe une corrélation positive entre les protéines et les volatils au niveau des composants (corrélation = 0,92, p < 0,05) (B). Cette signature moléculaire multi-omique est principalement causée par les corrélations entre les protéines très abondantes et les volatils (C), voir les histogrammes circulaires. Une analyse de réseau rigoureuse (corrélation > 0,6) montre des interactions potentielles entre les protéines et les volatils (D) et entre (uniquement) les lipocalines et les volatilsI).

La connectivité la plus élevée d'un volatil aux protéines et qui a été identifiée comme importante par la forêt aléatoire (Fig. 1D, F) est typique pour (A1677), qui est 2(5H)-furanone, 5,5-diméthyl- (c'est-à-dire 5 ,5-diméthylfuran-2(5H)-one). Il appartient aux composés organiques connus sous le nom de buténolides. Dans notre réseau, ce composé non biaisé par le sexe est en corrélation avec LCN2 et LCN11 biaisés par les femmes et avec MUP1 et MUP10 biaisés par les hommes. Cette connexion est intéressante car la 2(5H)-furanone est une molécule de détection de quorum produite par des champignons et des bactéries pour réguler la croissance bactérienne et, par exemple, les OBP bovins récupèrent ce composé pour empêcher la croissance bactérienne, se transformant ainsi en agents pathogènes73. Dans le même temps, LCN2 empêche la croissance bactérienne en éliminant les sidérophores bactériens chélateurs du fer chez la souris et l'homme74. Une autre molécule importante (DOM sur la Fig. 1d, MUS sur la Fig. 1e) est A2124, qui est (1,2,3,5,8,8a)-hexahydro-naphtalène, également connu sous le nom de dysoxylonene, une molécule très hydrophobe qui appartient aux sesquiterpénoïdes et dans l'urine a probablement besoin d'un transporteur de protéines pour pénétrer dans l'environnement aqueux. Dans notre réseau, ce composé est également corrélé à la protéine LCN2 biaisée par les femelles, il est abondant chez les femelles de DOM, wMUS et MUS. Cette analyse a également révélé des corrélations élevées entre MUP20 et A919, qui est la 2-acétyl-3-thiazoline. Ce composé est très similaire au 2-s-butylthiazole, un ligand naturel de la darcine. Cependant, dans nos données, la 2-acétyl-3-thiazoline révèle mieux la masculinité que le 2-s-butylthiazole car elle est unique chez les mâles DOM et MUS (~ 20 fois la différence, p < 0,0001) et significativement biaisée chez les mâles dans le wMUS (~ huit fois différence, p < 0,0001). De plus, les structures de la 2-acétyl-3-thiazoline et du 2-s-butylthiazole sont si similaires qu'elles pourraient avoir le même transporteur darcine (MUP20). Pour obtenir un aperçu supplémentaire sur les relations potentielles entre les volatils et les protéines, nous avons effectué sPLS-DA sur des blocs d'un ensemble volatil complet et des lipocalines sans autres protéines. Les relations décrites ci-dessus sont à nouveau prises en charge sur la figure 3E, mais nous avons également trouvé des associations nouvelles et intéressantes. Le principal exemple est MUP8 en corrélation avec A784 qui est le 2-méthyl-1-nonène-3-yne. Ce composé a une origine végétale/alimentaire et possède une activité antimicrobienne élevée75. Il est élevé chez les mâles DOM et un peu moins chez les femelles DOM (FD = 2, P = 0,08 donc NS) alors que seuls quelques individus MUS et wMUS avaient ce composé. La corrélation entre MUP8 et le méthyl-1-nonène-3-yne pour tous les individus et les groupes de souris (r = 0,62) est significative (P < 0,05). Bien que cette approche donne des interactions intéressantes entre les protéines et leurs ligands potentiels, il est nécessaire d'effectuer d'autres expériences de liaison qui sont, cependant, au-delà de la portée de cette étude.

Dans cette comparaison, nous avons réalisé une forêt aléatoire sur un sous-ensemble de protéines de la famille des lipocalines. Tout d'abord, nous avons tracé l'importance hors sac de la forêt aléatoire (RF) des protéines individuelles pour la séparation des sexes dans wMUS par rapport à MUS (Fig. 4A) et avons constaté que la corrélation de rang de Spearman est élevée (rho = 0, 86) et significative (p = 3e- 10 ; R2 = 0,51). C'est parce qu'ils sont génétiquement plus semblables et donc les mêmes protéines sont caractéristiques de la séparation des sexes. De même, nous avons tracé l'importance RF dans DOM vs MUS (Fig. 4B). Comme prévu, la corrélation entre DOM et MUS était plus faible (rho = 0,64 ; p = 0,0001 ; R2 = 0,25) qu'entre MUS et wMUS, en raison de la dissemblance génétique entre les deux sous-espèces. Le tracé de l'importance du RF pour la séparation des sexes par rapport à l'importance du RF pour la séparation sous-spécifique (MUS, DOM) a révélé une très faible corrélation (rho = 0,59 ; p = 0,0005 ; R2 = 0,001), Fig. 4C. Ce modèle divergent fournit des preuves de la nature spécialisée des lipocalines où, par exemple, MUP20 et MUP21 révèlent l'identité sexuelle dans tous les groupes étudiés, tandis que les abondances de MUP14 et MUP8 affichent un statut sous-spécifique (voir également Fig. 4D-E). Dans l'ensemble, MUP20 (darcin) est également le principal moteur du dimorphisme sexuel dans nos ensembles de données protéomiques complets. Dans les cartes thermiques (Fig. 4D-E), seuls MUS et DOM sont comparés, car ils ont été élevés dans le même établissement. Ici, nous démontrons à l'aide des scores sPLS-DA qu'il y a plus de lipocalines dans l'urine que précédemment rapporté et que leur variation est élevée. Le regroupement hiérarchique a corroboré que le sexe est un bon prédicteur, mais pas un prédicteur absolu, de la variation de la lipocaline.

Code combinatoire lipocaline. Parcelles de forêts aléatoires (RF) d'importance de protéines particulières pour la séparation des sexes : (A) wMUS contre MUS ; (B) DOM contre MUS ; en (C), l'importance du RF pour la séparation des sexes est tracée en fonction de la séparation des sous-espèces. Les points individuels sont gradués du bleu (biais masculin) au rouge (biais féminin). (D – E) Le regroupement hiérarchique révèle la nature combinatoire des abondances de lipocaline. Dans les cartes thermiques, nous démontrons la contribution relative des protéines à la séparation des sexes à l'aide de sPLS-DA (axe des x - noms individuels, axe des y - noms des gènes de la lipocaline).

Quelle est la caractéristique la plus importante des signaux chimiques de la souris dans l'urine ? Est-ce les volatiles ou les protéines ? Contrairement à d'autres études, nous avons utilisé des volumes d'urine plus élevés (10 μl) pour notre spectrométrie de masse sans étiquette directement à partir des échantillons et avons évité d'utiliser des bandelettes et des gels IPG. De nombreuses études MUP à base de gel ont utilisé la focalisation isoélectrique des protéines sur des bandes ou des gels IPG avec la gamme de points isoélectriques pI 3,9–5,1 qui ne détectent que les MUP et pas la plupart des autres lipocalines avec un pI plus élevé telles que les OBP et les LCN qui sont plus élevés chez les femmes. Cette approche a souvent conduit à se concentrer sur les MUP masculins en tant que principaux moteurs des dimorphismes sexuels, cependant, ils sont surreprésentés contrairement à des centaines d'autres protéines présentes dans l'urine des femmes. Nous avons utilisé les deux sous-espèces de souris domestiques DOM et MUS, qui forment en Europe une étroite zone hybride allant de la Norvège à la mer Noire76,77. Nous avons utilisé les différences entre les sexes dans la production de composés comme indicateur de la sélection sexuelle, tandis que les différences entre les sous-espèces étaient un indicateur de la spéciation. Nous avions encore un autre ensemble d'animaux wMUS qui ont servi à déterminer si la combinaison de l'environnement et de l'état hygiénique (sauvage vs élevé en laboratoire) influence les profils urinaires.

Pour la première fois, nous montrons que les souris femelles ont une variété de lipocalines féminines dans leur urine et que certaines de ces lipocalines n'étaient auparavant détectées que dans les sécrétions muqueuses des yeux78, du nez79,80,81,82, de la cavité buccale83 et du vagin63 ,84. Les MUP sont fortement exprimés dans le foie85 et il a été démontré à plusieurs reprises qu'ils sont excrétés dans l'urine et déposés sous forme de marques d'urine, libérant ainsi lentement leurs ligands (COV). Les OBP de souris ne sont pas exprimés dans le foie86, mais ils sont abondants dans le vagin où ils sont co-exprimés avec d'autres protéines détectées, notamment LCN11, LCN2, MUP9, la darcine et d'autres membres de la lipocaline. Ils sont régulés à la hausse pendant l'oestrus et le metestrus et ils chutent à des niveaux inférieurs pendant le proestrus63. Ainsi, il est probable que les glandes et les organes reproducteurs féminins produisent certaines des protéines détectées dans leur urine, ce qui reflète leur état reproducteur. Cela corrobore nos études précédentes qui ont démontré que l'abondance de MUP femelles dans l'urine est corrélée au cycle œstral chez les souris de laboratoire29 et wMUS28, revues en 68.

Dans une perspective plus large, nous avons abordé une question fondamentale en biologie, à savoir comment la sexualité est-elle signalée87 chez les animaux qui dépendent principalement des signaux olfactifs88,89 et si une seule phéromone ou un mélange de composés peut potentiellement servir à amorcer les comportements sociaux et reproducteurs du récepteur . Chez les mammifères, la sexualité est souvent maintenue par des dimorphismes sexuels où certains composants ont évolué pour afficher des traits sexuels qui sont spécifiquement traités dans le cerveau12,13,90 tandis que d'autres sont les conséquences d'un traitement métabolique biaisé par le sexe36 et de la défense immunitaire91,92. Toutes les protéines et tous les composés spécifiques au sexe ne sont pas impliqués dans la signalisation chimique. Mais à partir de nos données et d'autres études, nous pouvons voir qu'il est probable qu'un petit effet de nombreuses molécules, plutôt qu'un effet fort de quelques-unes, soit caractéristique des signaux chimiques de la souris, de la même manière que dans les sécrétions périorales du rat taupe93. Dans nos données, la sexualité est bien représentée via les lipocalines (ex. MUPs, OBPs, LCNs) qui sont connues pour leurs rôles dans la communication chimique et par plusieurs volatils qui ont été étudiés dans de nombreux laboratoires (ex. SBT, farnesènes, pyrazines etc.) et espèces , par exemple les rats-taupes93. Cependant, la majorité des protéines et des substances volatiles de nos données n'ont pas été étudiées auparavant dans le contexte de la signalisation sexuelle. Bien sûr, il serait préférable de tester chacun des composés détectés dans des configurations comportementales individuelles, mais cela est pratiquement impossible. Une autre option, présentée dans cet article, est une présélection basée sur les recherches de composés qui ont des modèles corrélés et peuvent donc avoir le potentiel de représenter des caractéristiques biologiques telles que le sexe, la sous-espèce et le statut hygiénique d'un individu. Si un volatil est trop hydrophobe, il a besoin d'un transporteur de protéines qui peut aider le ligand à pénétrer dans l'environnement aqueux (c'est-à-dire l'urine). Ainsi, il est raisonnable de s'attendre à ce que les protéines et les volatils soient corrélés dans une certaine mesure et c'est exactement ce que montre notre étude. Les volatils sont corrélés aux protéines mais seuls quelques-uns sont organisés en réseaux plus larges de protéines et de leurs ligands potentiels. Lorsque ces corrélations sont extraites, nous pouvons voir des relations putatives entre des combinaisons de protéines et de ligands telles que MUP20 et 2-acétyl-3-thiazoline ainsi que les nouvelles paires putatives (par exemple LCN11 et 2(5H)-furanone). Nous réalisons que la corrélation n'est pas la même chose que la causalité, mais cette approche peut conduire à un nouvel ensemble d'hypothèses basées sur la complexité des profils moléculaires indiqués par cette étude.

Pour conclure, nous avons utilisé l'apprentissage en profondeur et l'intégration de données pour identifier dans le métabolome et le protéome de l'urine de souris, des molécules spécifiques au sexe et à la sous-espèce, et probablement impliquées dans la signalisation chimique. Nous avons également montré pour la première fois que la sexualité est affichée par au moins 26 lipocalines et calycines différentes (12 à 16 sont biaisées par les femmes) et pas seulement par les MUP à tendance masculine. Cependant, le nombre de peptides partagés dans ce groupe de protéines expose un besoin de quantification absolue de ces protéines, basée sur des méthodes impartiales. De plus, des différences frappantes dans l'abondance des molécules sexuées entre DOM et MUS ont révélé qu'il y avait une forte sélection sur les systèmes de signalisation sexuelle lors de la spéciation des souris DOM et MUS.

Toutes les procédures animales ont été effectuées en stricte conformité avec la loi de la République tchèque, paragraphe 17 no. 246/1992. La manipulation de MUS sauvage a été approuvée par le comité d'éthique local de la Faculté des sciences de l'Université Charles conformément à l'accréditation no. 27335/2013-17214. Des souris d'origine sauvage ont été conservées dans l'élevage de l'Institut de Biologie des Vertébrés de Studenec (agréé par le Ministère de l'Agriculture 61974/2017-MZE-17214). Les souches suivantes représentaient MUS (Arménie : MAM, Tchéquie : MCZ et PWK, Géorgie : MGA, Pologne : MPB, Bulgarie : SOK et SVEN) et DOM (Algérie : BZO, Autriche : BING et URG, Chypre : DCA et DCP, Danemark : DDO, Italie : DJO, Portugal : SAGR et SOAL) (pour plus de détails, voir 94, 95, 96 et https://housemice.cz/en/strains/). Cette étude a été réalisée et rapportée conformément aux directives ARRIVE (https://arriveguidelines.org).

Dans cette expérience (Fig. 5A), nous avons utilisé un total de 56 souris des trois groupes : Mus musculus musculus sauvage (wMUS : progéniture directe de souris capturées dans la nature, 10 paires), laboratoire M. m. musculus (MUS : générations G3-G60 de souris de laboratoire, 8 paires) et de laboratoire M. m. domesticus (DOM : générations G1-G67 de souris élevées en laboratoire, 10 paires). Tous les individus avaient le même régime alimentaire (granulés ST1, Velaz, Prague, République tchèque) et de l'eau à volonté et étaient maintenus dans des conditions stables (c'est-à-dire 14h10, J:N, température t = 23 °C). Nous avons recueilli leur urine quatre à six fois pour surmonter les différences potentielles de dilution. Le volume final d'urine était compris entre 25 et 100 μl par souris et tous les échantillons ont été congelés (- 80 ° C) avant d'autres analyses. Ces échantillons ont été mesurés avec GCxGC-MS/MS et en parallèle 10 μl supplémentaires d'échantillons ont été utilisés pour les analyses nLC-MS/MS des protéines (voir ci-dessous). Aucun des animaux n'a été euthanasié ou sacrifié lors de l'échantillonnage. Nous n'avons manipulé que des individus de manière à ce qu'ils urinent dans un tube de collecte, puis qu'ils soient remis dans leur cage.

Conception d'expériences, filtrage et normalisation. Nous avons utilisé de l'urine de souris prélevée à plusieurs reprises sur des individus de chaque sexe des trois groupes - DOM et MUS élevés en laboratoire et wMUS sauvages (A). Nous nous sommes concentrés sur l'analyse de leurs protéines urinaires et volatiles. Nous avons exclu les volatils qui se sont produits uniquement dans les blancs (B, barres grises), tandis que ceux qui se sont produits dans les blancs et les échantillons (vert) ont été sélectionnés sur la base des valeurs p postérieures du modèle normal mixte (voir méthodes). Ceux qui avaient p < 0,05 (c'est-à-dire FD correspondant < 7,1) d'appartenance aux blancs et aux échantillons ont été supprimés (ligne rouge) ; cela correspond à la vraisemblance d'identité IL < 0,9 (C). Les composés restants (N = 875) ont été considérés comme pertinents car ils n'apparaissent que dans les échantillons ou en quantités significativement plus élevées dans les échantillons que dans les blancs (FD> 7,1. La normalisation des quantiles a donné une variation raisonnablement faible des intensités de signal (SI) entre les échantillons (D). FD signifie fold difference.Tubes, pics de souris et structures chimiques (A) ont été créés par les auteurs avec BioRender.com.

Les volatils d'urine ont été échantillonnés à l'aide de la micro-extraction en phase solide Headspace (HS SPME) sur fibre (DVB/CAR/PDMS_grey ; Supelco, États-Unis). Les échantillons ont été incubés pendant 5 min à 55 ° C avant l'extraction. L'extraction a été effectuée pendant 10 min. Les volatils ont été analysés à l'aide d'une chromatographie en phase gazeuse complète bidimensionnelle avec détection de masse (GCxGC-MS; Pegasus 4D, Leco Corporation, USA). Une combinaison de colonnes de séparation mi-polaires et non polaires a été utilisée pour la séparation : Colonne primaire : SLB-IL60 (30 m × 0,25 mm, SigmaAldrich, USA) ; Colonne secondaire Rxi-5sil MS (1,4 m × 0,25 mm, Restek, Australie). Les autres paramètres ont été réglés comme suit : température d'entrée 270 °C, mode sans crache, débit d'He constant 1 ml/min, temps de modulation 4 s (impulsion chaude 0,6 s), décalage de température de modulation par rapport au four secondaire 15 °C. Le programme de température appliqué sur le four primaire : 50 °C (maintien 1 min), puis montée (10 °C/min) à 320 °C (maintien 3 min). L'offset de température appliqué sur la colonne secondaire était de + 5 °C. La température de la ligne de transfert a été maintenue à 250°C. Le détecteur de masse était équipé d'une source d'ions EI et d'un analyseur TOF permettant une résolution de masse unifiée. La plage de masse balayée était de 30 à 500 m/z. La chambre de la source d'ions a été maintenue à 250°C. ChromaTOF v4.5 de LECO a été utilisé pour contrôler l'instrument et pour le traitement des données. Les composés sélectionnés ont été identifiés en faisant correspondre leurs spectres de masse avec une bibliothèque de spectres de masse (NIST MS 2.2, USA).

Nous avons généré des histogrammes de distribution des données et supprimé toutes les lignes avec des composés qui se sont produits uniquement dans les blancs et non dans les échantillons. La distribution résultante est bimodale avec des composés qui se sont produits uniquement dans les échantillons et dans les échantillons et les blancs, Fig. 5B. Pour décider quels composés sont biologiquement pertinents, nous avons utilisé la routine 'mixtools'97 qui calcule la probabilité a posteriori de l'identité avec l'un ou l'autre des deux pics dans le mélange de deux distributions normales qui se chevauchent. Nous avons exclu tous les composés qui avaient l'identité des blancs et des échantillons avec p < 0,05, Fig. 5C. Pour visualiser la probabilité d'identité avec l'un ou l'autre des deux pics, nous avons utilisé un simple indice d'identité LI = (échantillon - blanc)/(échantillon + blanc) allant de -1 à 1, de sorte que tous les composés "biologiquement pertinents" restants avaient LI > 0,9 (figure 5C). Ensuite, nous avons utilisé une normalisation basée sur des quantiles, qui normalise une matrice de zones de pic (c'est-à-dire des intensités) avec la fonction normalize.quantiles du package 'preprocessCore' dans le logiciel R98, visualisé sur la Fig. 5D. Pour extraire les valeurs p de composés différentiellement abondants, nous avons utilisé le modèle d'erreur global de loi de puissance - PLGEM99 de la même manière que dans l'analyse des protéomes (voir ci-dessous).

Tous les échantillons de protéines ont été précipités à l'acétone froide et centrifugés à 14 000 rcf pendant 10 min à 0 °C. Cela a été suivi d'une remise en suspension des culots séchés dans le tampon de digestion (1% SDC, 100 mM TEAB - pH = 8,5). La concentration en protéines de chaque lysat a été déterminée à l'aide du kit de dosage BCA (Fisher Scientific). Les cystéines dans 20 μg de protéines ont été réduites avec une concentration finale de 5 mM de TCEP (60 ° C pendant 60 min) et bloquées avec 10 mM de MMTS (c'est-à-dire S-méthyl méthanethiosulfonate, 10 min à température ambiante). Les échantillons ont été clivés avec de la trypsine (1 ug de trypsine par échantillon) à 37°C pendant une nuit. Les peptides ont été dessalés sur une colonne Michrom C18. Des colonnes Nano en phase inversée ont été utilisées (colonne EASY-Spray, 50 cm × 75 µm ID, PepMap C18, particules de 2 µm, taille de pore de 100 Å). Les cations peptidiques d'élution ont été convertis en ions en phase gazeuse par ionisation par électrospray et analysés sur un Thermo Orbitrap Fusion (Q-OT-qIT, Thermo) avec les mêmes paramètres que ceux décrits dans 78, 79, 83.

Les données LC-MS ont été prétraitées avec le logiciel MaxQuant (version 1.6.34)66. Le taux de fausses découvertes (FDR) a été fixé à 1 % pour les protéines et les peptides et nous avons spécifié une longueur minimale de peptide de sept acides aminés. Le moteur de recherche Andromeda a été utilisé pour la cartographie des spectres MS/MS par rapport à notre base de données Uniprot Mus musculus modifiée (téléchargée en juin 2015), contenant 44 900 entrées. Nous avons modifié nos bases de données de sorte que toutes les séquences MUP et OBP ont été supprimées et à leur place, nous avons ajouté une liste complète des MUP de la base de données Ensembl et des OBP du NCBI (sensu-citation86). Ensuite, nous avons ajouté certaines séquences Tremble qui manquaient dans Uniprot, par exemple les KLK, les BPI, les SPINK, les SCGB/ABP et les LCN. Nous fournissons cet ensemble de données au format FASTA en tant qu'ensemble de données supplémentaire 1. La spécificité de l'enzyme a été définie comme C-terminal pour Arg et Lys, permettant également le clivage au niveau des liaisons proline100 et un maximum de deux clivages manqués. La dithiométhylation de la cystéine a été sélectionnée comme modification fixe et l'acétylation de la protéine N-terminale et l'oxydation de la méthionine comme modifications variables. La fonction « correspondance entre les analyses » de MaxQuant a été utilisée pour transférer les identifications vers d'autres analyses LC-MS/MS en fonction de leurs masses et de leur temps de rétention (écart maximal de 0,7 min). Les quantifications ont été effectuées à l'aide des algorithmes sans étiquette66 avec une combinaison de peptides uniques et de rasoir. Toutes les analyses ultérieures ont été effectuées dans le logiciel R98. Pour vérifier que la distribution des données est conforme au même type de distribution après normalisation, nous avons utilisé « mixtools »97. Deuxièmement, nous avons utilisé le Power Law Global Error Model - PLGEM99 pour détecter les protéines exprimées de manière différentielle / abondantes à l'aide des fonctions plgem.fit et plgem-stn97. Pour détecter l'importance des protéines significatives dans la séparation entre les mâles et les femelles, nous avons utilisé Random Forest for Classification101 dans le logiciel R98. Tous les graphiques et figures ont été générés dans R à l'aide de ggplot2102. Le logiciel R est distribué selon les termes de la licence publique générale GNU. Des copies des versions 2 et 3 de la licence sont disponibles sur https://www.R-project.org/Licenses/. Les tableaux originaux et LC–MS/MS et GCxGC/MS sont fournis dans l'ensemble de données supplémentaire 2.

Les données de protéomique de spectrométrie de masse ont été déposées auprès du Consortium ProteomeXchange via le référentiel partenaire PRIDE avec l'identifiant de jeu de données PXD037086 et https://doi.org/10.6019/PXD037086. Les tableaux résultants sont disponibles en tant que données supplémentaires. Les données métabolomiques ont été déposées dans la base de données EMBL-EBI MetaboLights (https://doi.org/10.1093/nar/gkz1019, PMID : 31691833) avec l'identifiant MTBLS7422. L'ensemble de données complet est accessible ici https://www.ebi.ac.uk/metabolights/MTBLS7422.

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PS a été soutenu par le projet MICOBION financé par EU H2020 (No 810224). TM a été financé par l'Agence des subventions de l'Université Charles de Prague (GAUK ; n° 1191419). L'hébergement des souris à Studenec a été soutenu par le CAS dans le cadre du programme de la Stratégie AV 21 et par la subvention CSF 16-23773S. Le projet a utilisé Proteomic Core Facility, BIOCEV, Faculté des sciences, Université Charles, Prague (soutenu par OP VaVpI CZ.1.05/1.1.00/02.0109) pour les mesures de spectrométrie de masse. Le Centre tchèque de phénogénomique soutenu par l'Académie tchèque des sciences RVO 68378050 et par le projet LM2018126 Centre tchèque de phénogénomique fourni par MEYS et CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_013/0001789 Mise à niveau du Centre tchèque de phénogénomique : développement vers recherche de traduction par MEYS et ESIF. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit. Nous sommes très reconnaissants au prof. Miloš Macholán pour ses commentaires sur la première ébauche de ce manuscrit.

Département de zoologie, Faculté des sciences, BIOCEV, Université Charles, Vestec, Prague, République tchèque

Romana Stopková, Tereza Matějková, Alica Dodoková, Pavel Talacko, Petr Zacek & Pavel Stopka

Centre tchèque de phénogénomique, Institut de génétique moléculaire de l'Académie tchèque des sciences, Vestec, République tchèque

Radislav Sedlacek

Centre de recherche Studenec, Institut de biologie des vertébrés, Académie tchèque des sciences, Brno, République tchèque

Jaroslav Piálek

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RS, PS et AD ont rédigé la première ébauche du manuscrit, JP a préparé les modèles de souris MUS et DOM dans l'établissement Studenec, et TM a recueilli les échantillons de wMUS. R. Se. aidé à la conception expérimentale et à la rédaction du manuscrit. P.Ž. exécuter des instruments GCxGC-MS, PT exécuter nLC-MS/MS et les deux ont aidé à préparer les ensembles de données finaux. Tous les auteurs ont participé à la rédaction et ont révisé le manuscrit final.

Correspondance à Pavel Stopka.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Stopková, R., Matějková, T., Dodoková, A. et al. La variation des signaux chimiques de la souris est contrôlée génétiquement et modulée par l'environnement. Sci Rep 13, 8573 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35450-8

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Reçu : 14 septembre 2022

Accepté : 18 mai 2023

Publié: 26 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35450-8

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